Évaluation préclinique des vaccins anti-VIH ciblés pour les cellules dendritiques (cohorte AFRODEC)
Objectif
Les objectifs généraux de cette étude sont les suivants:
je. Déterminer l’immunogénicité in vitro des cellules détritiques MOSAIC et CRFO.2AG dérivés des vaccins VIH-1 dans les PBMC et le plasma de personnes infectées et traités par le VIH-1 naïf et les antirétroviraux.
ii. Déterminer les propriétés fonctionnelles et phénotypiques des cellules immunitaires impliquées dans la modulation des réponses immunitaires innées et adaptatives induites par le VIH
iii. Optimiser un nouveau biomarqueur pour la surveillance au point de service (POC) de l’infection par le VIH-1 et le développement de vaccins anti-VIH
iv. Optimiser les vaccins ciblés sur les cellules dendritiques pour l’évaluation clinique en Afrique
CV
La variabilité génétique élevée du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et le manque de connaissance des corrélats immunitaires de la protection ont sérieusement entravé le développement d’un vaccin efficace et sûr contre cette infection. Les cellules dendritiques sont vitales dans l’initiation et la régulation des réponses immunitaires, mais peu a été fait pour les exploiter pour une vaccination efficace. Notre Consortium a développé plusieurs stratégies pour exploiter in situ des cellules dendritiques pour l’induction d’une immunité efficace. La stratégie la plus avancée qui a également été testée dans un essai clinique de phase I est un vaccin VIH gag protéiné ciblant les cellules dendritiques (CD) de première génération pour des études de preuve de concept à New York aux États-Unis. Notre prémisse étant que la livraison sélective des protéines aux CD doit être aux protéines d’être immunogènes et de fournir un moyen moins coûteux et efficace d’immuniser les personnes à plusieurs reprises. Le vaccin de première génération était basé sur le consensus B VIH-1 gag et un essai clinique de phase 1 à l’hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. être immunogènes et de fournir un moyen moins coûteux et efficace d’immuniser les personnes à plusieurs reprises. Le vaccin de première génération était basé sur le consensus B VIH-1 gag et un essai clinique de phase 1 à l’hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. être immunogènes et de fournir un moyen moins coûteux et efficace d’immuniser les personnes à plusieurs reprises. Le vaccin de première génération était basé sur le consensus B VIH-1 gag et un essai clinique de phase 1 à l’hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu.
Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions.Dans la première phase de notre travail, nous avons évalué si un vaccin protéiné du VIH gag p24 consensus ciblé DC peut rappeler in vitro des cellules spécifiques gag préexistantes dans des PBMC des sujets chroniquement infectés par des souches VIH-1 non apparentes en Afrique. Nous avons également comparé en termes de grandeur, d’ampleur et de profondeur, les réponses des lymphocytes T rappelé in vitro dans les PBMC des sujets chroniquement infectés par le VIH-1 en Afrique centrale par quatre différents vaccins de p24 gag du VIH CD ciblées en fonction de CRFO2_AG, C, B et MOSAIC, séquences gag du VIH, qui sont conçues pour résoudre les problèmes associés à la diversité du VIH-1.
Nous avons déterminé par des dosages de CFSE, ELISPOT et les réponses immunitaires de coloration de cytokine intracellulaire (ICS). Au cours de la première phase de notre étude, nous avons inclus seulement les participants positifs au VIH-1 qui étaient adultes et naïfs à la thérapie antirétrovirale. Dans cette deuxième phase de la proposition, nous souhaitons élargir notre évaluation afin d’inclure les personnes traitées par antirétroviraux et les personnes naïfs du traitement du VIH-1 dans tous les groupes d’âge. Ceci est principalement dû au fait que nous avons optimisé les SOP, miniaturisé les tests, construit la capacité et affiché la faisabilité de cette stratégie pour prédire l’efficacité d’un vaccin potentiel contre le VIH-1 par analyse in vitro avec des échantillons cliniques au Cameroun.
Nous évaluons les propriétés fonctionnelles et phénotypiques des cellules immunitaires stratégiques, y compris les cellules NK, les cellules régulatrices T, les cellules dendritiques plasmacytoïdes et les monocytes dans le contexte de l’immunité prophylactique à la progression de la maladie VIH. Dans ce sens, nous déterminons leur rôle dans la protection dépendante des anticorps spécifiques du VIH contre la progression de la maladie VIH. Nous examinons également d’autres facteurs qui peuvent moduler l’efficacité du vaccin ciblé sur les cellules dendritiques comme la co-infection par le paludisme, le virus de la dengue, la filariose, la schistomiase et les réponses immunitaires humorales à ces agents pathogènes car ils sont utilisés dans la cytotoxicité dépendante des anticorps et de l’inhibition virale.
Financement:
CIRCB, EDCTP, TWAS, Grand Défi Canada, Subventions de coopération coréennes africaines.
Partenaires scientifiques:
Université Tor Vergata Italie, Université Rockefeller, Université de la Ruhr Bochum, Genok, Norvège,
Equipe du projet:
Godwin Nchinda (PI), Klaus Uerberla, Vitorro Collizi, Nji Nadesh, Loveline Ngu, Géorgie Ambada
Durée du projet: Cinq ans
Résumé
La variabilité génétique élevée du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et le manque de connaissance des corrélats immunitaires de la protection ont sérieusement entravé le développement d’un vaccin efficace et sûr contre cette infection. Les cellules dendritiques sont vitales dans l’initiation et la régulation des réponses immunitaires, mais peu a été fait pour les exploiter pour une vaccination efficace. Notre Consortium a développé plusieurs stratégies pour exploiter in situ des cellules dendritiques pour l’induction d’une immunité efficace. La stratégie la plus avancée qui a également été testée dans un essai clinique de phase I est un vaccin VIH gag protéiné ciblant les cellules dendritiques (CD) de première génération pour des études de preuve de concept à New York aux États-Unis. Notre prémisse étant que la livraison sélective des protéines aux CD doit être aux protéines d’être immunogènes et de fournir un moyen moins coûteux et efficace d’immuniser les personnes à plusieurs reprises. Le vaccin de première génération était basé sur le consensus B VIH-1 gag et un essai clinique de phase 1 à l’hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. être immunogènes et de fournir un moyen moins coûteux et efficace d’immuniser les personnes à plusieurs reprises. Le vaccin de première génération était basé sur le consensus B VIH-1 gag et un essai clinique de phase 1 à l’hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. être immunogènes et de fournir un moyen moins coûteux et efficace d’immuniser les personnes à plusieurs reprises. Le vaccin de première génération était basé sur le consensus B VIH-1 gag et un essai clinique de phase 1 à l’hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions. hôpital universitaire Rockefeller de New York a été conclu. Dans le but d’étendre notre travail à des régions endémiques comme l’Afrique où dominent des souches complètement différentes du VIH-1; nous avons initié des études au Cameroun depuis 2011 afin de déterminer comment le FDA, consensus B gag protéiné pourrait être efficace par rapport aux souches prévalentes dans ces régions.